Горячая линия

32-70-003

Задать вопрос

Консультация врача

Абсолютно бесплатная

Хронический миелолейкоз: современное состояние проблемы и рекомендации Europen LeukemiaNet по ведению больных.

Обзорная статья

Более 10 лет  прошло со времени внедрения в клиническую практику ингибитора тирозинкиназ (ИТК) 1-го поколения  иматиниба мезилата (Гливек; Новартис, Базель, Швейцария).

До иматиниба лечение Ph положительного хронического миелолейкоза (ХМЛ) включало применение гидроксимочевины, интерфирона-альфа (ИНФ-а) и аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток . Внедрение иматиниба, который специфически блокирует тиразинкиназную активность онкобелков, кодируемых BCR ABL привело к быстрому и значительному  улучшению состояния больного ХМЛ.

Иматиниб (Гливек) в дозе 400 мг/сут  в настоящее время во всем мире рекомендуется в качестве первоночального лечения  и признан стандартом терапии хронического миелолейкоза.  Большинство пациентов могут сейчас ожидать , что они проживут 10, 20 и более лет. Результаты исследования  свидетельствуют о том, что препарат способен вызывать полный цитогенетический ответ (ПЦО) у 82% больных, у большинства  пациентов даже достигается большой молекулярный ответ (БМО). Ответы на терапию обычно стойкие, однако в течении первых 3 лет у 4-7% больных ежегодно либо теряется ответ, либо развивается трансформация заболевания; в последующим частота прогрессирования снижается  до 1-2% в год. Спустя 7 лет прогнозируемая общая выживаемость (ОВ) равняется 90%, бессобытийная выживаемость (БСВ) 81%.

НАЧАЛЬНАЯ ДОЗА

Хроническая фаза    400 мг/сут
Фаза акселерации и бластного криза    600 мг/сут

Рекомендуемое повышение доз для достижения максимального ответа

Хроническая фаза    С 400 мг/сут до 600-800 мг/сут
Фаза акселерации и бластного криза    С 600 мг/сут  до  800 мг/сут

Исследования подтвердили улучшение исходов у пациентов с ХМЛ, получивших иматиниб, по сравнению с получавшим терапию интерфиронами. Несмотря на отличные результаты лечения иматинибом: 18% больных не достигают ПЦО,  около 10% больных утрачивают ПЦО И 4-8% не переносят прием этого препарата.

Таким образом, результат лечения иматинибом нельзя признать оптимальными у 30-35% больных, что диктует необходимость поиска новых подходов к терапии ранней хронической фазы. Упомянутые подходы включают применение более высоких  доз иматиниба,  полихимиотерапии, а также использование  ингибиторов тирозинкиназы 2-го поколения ( дазатиниб, нилотиниб, босудиниб). Эти препараты   являются более мощными ингибиторами тиразинкиназной активности  против большинства резистентных к иматинибу опухолей с мутациями в киназном домене BCR-ABL.Эти препараты продемонстрировали высокую эффективность при низкой токсичности у больных ХМЛ после неудачи лечения  иматинибом.

Нилотиниб  (Тасигна); Новартис, Швейцария)– мощный ингибитор киназы АВL  по химической структуре аналогичен иматинибу, но обладает большим средством к BCR-ABL и оказывает более избирательное действие.  Нилотиниб в 30 раз активнее иматиниба ингибирует BCR-ABL  дикого типа. Кроме того нилотиниб активен против большинства резистентных к иматинибу мутаций  киназного домена  BCR-ABL, за исключением Т3151.Нилотиниб одобрен  для лечения ХМЛ  в хронической фазе и фазе акселерации у больных, у которых развилась резистентность к иматинибу или его непереносимость. 
  • Тасигна с более селективным  in vitro ингибированием  BCR – ABL по сравнению с Гливеком. 
  • Тасигна достигает более высокой внутриклеточной концентрации, чем Гливек
  • Тасигна активна против 32 из33 мутаций гена BCR – ABL, вызывающих резистентность к препарату Гливек.
  • 76 % больных  достигают полного гематологического ответа (ПГО)в хронической фазе  с резистентностью к Гливеку, у которых на момент включения в исследование не было  ПГО
  • 56% пациентов достигли большого цитогенетического ответа (БЦО) (< 35% Ph+ клеток)
  • Достигнутый цитогенетический ответ сохранялся  у 74 %; пациентов в течении 10 месяцев наблюдения
  • Низкая частота задержки жидкости
  • Ответ на терапию Тасигна достигался даже у самых сложных для лечения пациентов с резистентностью или непереносимостью

Среди гематологических нежелательных явлений ¾ степени тяжести наиболее частыми были тромбоцитопения (35%), нейтропения (21%), анемия (13%), и повышение уровня липазы (18%)

Среди негематологических нежелательных явлений наиболее часто отмечались сыпь, зуд, тошнота, усталость, головная боль, запор и диарея.

Как принимать Тасигна:
  • препарат Тасигна по 400 мг (2 капсулы по 200 мг) два раза в день ( с интервалом примерно 12 часов)
  • Препарат Тасигна принимается за 1 час до еды или через 2 час после нее.
  • Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой
  • Одновременный прием пищи приводит к повышению биодоступности Тасигна.
  • Следует избегать  одновременного приема    Тасигна  и грейпфруктового сока и других пищевых продуктов, являющихся ингибиторами  CYP3A4 (например, кетоконазола, кларитромицина, ритонавира).
  • Терапия может быть времена приостановлена  на срок до 2 недель при развитии нейтропинии или тромбоцитопении.
- если нежелательные явления разрешаются  в течении 2 недель, терапия 
   возобновляется  в прежней рекомендованной дозе
-  При сохранении нежелательных явлений рекомендуется снижение дозы 
    до 400 мг в сутки.

Дазатиниб ( Спрайсел; Bristol-Mytrs Squibb США) представляет собой Ингибитор тирозинкиназы BCR-ABL, который в условиях  in vitro в 325 раз более активен против немутантной формы  BCR-ABL, чем иматиниб. Дазатиниб также ингибирует фактор роста тромбоцитов у больных ХМЛ  или острым лимфобласчтным лейкозом с Филадельфийской хромосомой ( Ph+ OЛЛ) и резистентностью, субоптимальным ответом или непереносимостью предшествующего лечения иматинибом ,  дазатиниб вызывает высокую частоту гематологических, цитогенетических и молекулярных ответов; частота перекрестной непереносимости имтиниба и дазатиниба низка. 

Назначение больным ХМЛ дазатиниба в дозе 100 мг 1 раз в сутки значительно снижало частоту ключевых нежелательных явлений, включая плевральный выпот, при сохранении эффективности.Следует подчеркнуть, что появление выпота не влияет на достижение гематологического и цитогенетических ответов, а также на их длительность, выживаемость без прогрессирования и  общую выживаемость.

Результаты исследования
  • ПГО ( полный гематологический ответ): 96%
  • БЦО (большой цитогенетический ответ): 70%
  • ПЦО ( полный цитогенетический ответ): 61%
  • ВБП (выживаемость без прогрессирования) 78% 
  • ОВ (общая выживаемость) 89%

*Побочный эффект в виде задержки жидкости может проявляться при приеме всех трех существующих ингибиторов тиразин киназ.

*Этот побочный эффект в основном носит легкий или умеренный характер, легко купируется и встречается чаще у пожилых пациентов и/или пациентов в продвинутых фазах ХМЛ.

*За всеми пациентами следует вести наблюдение для раннего выявления симптомов задержки жидкости, таких как:
  • Боль в грудной клетке
  • Сухой кашель
  • Одышка (затрудненное дыхание)

*Пациентам с симптомами, указывающими на наличие плеврального выпота, следует провести рентгенографию органов грудной клетки.

*Пациенты должны знать основные симптомы плеврального выпота и своевременно информировать своего лечащего врача при их возникновении.
  • Тщательное наблюдение и своевременное вмешательство позволяет пациентам продолжать терапию препаратом Спрайсел и достигать желаемых положительных клинических результатов.

Классификация плеврального выпота (незлокачественного) согласно рекомендациям Национальног института рака.

1 степень    Симптомы отсутствуют
2 степень    Имеются симптомы; показано медицинское вмешательство в виде применения диуретиков или до 2 торакоцентезов
3 степень    Имеются симптомы и показана дополнительная оксигенация, больше 2 торакоцентезов, установка дренажной трубки илим проведение плевродеза
4 степень    Угрожающая жизни (например, вызывает нестабильность гемодинамики, или потребность в проведении искусственной вентиляции легких)
    
Рекомендации по ведению больных с плевральным выпотом во время лечения Спрайселом в исследовании 0342 

Хроническая фаза    100 мг один раз в сутки в одно и тоже время утром или вечером. Прием  препарата не зависит от приема пищи Фаза акселерации, миелоидного или лимфобластног криза ХМЛ,  Ph+ ОЛЛ    70 мг два раза в сутки (140 мг в сутки) по одной таблетки утром и вечером. Прием  препарата не зависит от приема пищи


Для получения полной информации по безопасности препарата  обращайтесь к инструкции по медицинскому применению препарата Спрайсел.

Дазатиниб (Спрайсел) – субстрат и ингибитор CYP3A4(1) , поэтому существует потенциальная возможность взаимодействия с другими одновременно назначенными препаратами, которые моделируют активность  CYP3A4

Задать вопрос