Горячая линия

32-70-003

Задать вопрос

Консультация врача

Абсолютно бесплатная

История современной терапии хронического миелолейкоза

М.А.Волкова

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, МОСКВА


В 2011 г. Исполняется 58 лет со времени появления в терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ)  миелосана – первого препарата, реально изменившего картину заболевания.

Хронический миелолейкоз – первый  из описанных лейкозов человека.

В 1845 г. Появились публикации Д. Грайге, а затем Д. Беннетт с описанием больных с увеличением селезенки и печени и с большим количеством «гнойных телец» в крови, а выдающийся немецкий  паталог Р. Вирчоу

Представил подробное описание  клинико-морфологической картины  заболевания, связав воедино изменения крови внутренних органов.


Первые попытки лечения ХМЛ были предприняты в 1865 г., когда немецкий врач  сообщил о двух пациентах, у которых удалось добиться уменьшения размеров селезенки и улучшения самочувствия с помощью фовлерова раствора мышьяка. Мышьяк  оставался единственным средств лечения ХМЛ до начала ХХ столетия, но его применение лишь на короткий срок уменьшало симптомы заболевания, не влияя на продолжительность жизни.


Позже делались попытки использования бензола, уретана, радиоактивного фосфора, но все эти средства давали незначительный и кратковременный эффект при очень плохой переносимости.


В 1902 г. В. Пусеу впервые для лечения ХМЛ с успехом применил облучение селезенки. Сокращение селезенки  и исчезновение дискомфорта, нарушения функции желудочно-кишечного тракта и почек явились причиной того, что до середины ХХ столетия облучение селезенки было единственным методом лечения ХМЛ. Однако эффект всегда был кратковременным, а при повторных курсах терапии не столь полным. Больной ХМЛ в большинстве случаев уже на втором году заболевания терял работоспособность, а к третьему году становился инвалидом, нуждающимся в постоянном уходе и вынужденным большую часть времени проводить в постели. В течении десятилетий говорилось о невозможности с помощью имевшихся терапевтических средств увеличить продолжительность жизни больных ХМЛ.


Важнейшим событием в терапии ХМЛ стало появление производного дисульфоновой кислоты алкирующего действия – препарата, получившего в разных станах различные названия, наиболее известные из которых бусульфан (США), милеран (Великобритания), миелосан (Россия).

Удобный способ применения, прекрасная переносимость, эффективность в хронической стадии практически  у всех ранее не леченных больных и у большинства резистентных к рентгенотерапии пациентов, быстро сделали миелосан препаратом выбора при ХМЛ.


Главным результатом применения миелосана стало принципиальное изменение качества жизни больных. При правильном лечении, использование сравнительно небольших доз препарата,  на протяжении всей хронической стадии, больные не чувствовали каких-либо симптомов заболевания, сохраняли трудоспособность, подавляющее большинство продолжали выполнять работу по профессии и вести образ жизни здорового человека. Достигнутые перемены позволили говорить о « миелосановой эре» в терапии ХМЛ.


Тем не менее, при лечении миелосаном через 4-5 лет неизбежно наступал переход заболевания в стадию акселерации, которая гораздо хуже поддавалась терапии и в большинстве случаев через 6-10 месяцев заканчивалась бластным кризом, с момента наступления которого больной редко переживал полгода.


С конца 60 г.ХХ века стали появляться сообщения об эффективности при ХМЛ гидроксимочевины – ингибитора. В сравнении  с Миелосаном  медиана выживаемости  в группе леченных гидроксимочевиной составила 56 месяцев

( миелосан 44 мес) Увеличение продолжительности жизни было достигнуто за счет удлинения хронической стадии болезни. Гидроксимочевина лишена тех побочных проявлений, которые свойственны и мелосану, особенно при длительном применении.


В эти же годы был сделан следующий принципиальный шаг вперед в лечении ХМЛ : доказана эффективность а-интерферона (ИНФ-а). К этому времени уже в основных чертах был расшифрован патогенез ХМЛ. Было доказано, что заболевание возникает в результате соматической мутации в стволовой кроветворной клетке. Результатом этой мутации является реципрокная трансплокация между хромосомами 9 и 22 –t(9; 22)(q34; q11) с образованием на хромосоме 22 (Ph- хромосоме) химерного гена  BCR- ABL,

Следствием чего является активация  ABL –тирозин-киназы, усиленное фосфорилирование тирозина и активация сигнального пути пролиферации в клетке независимо от действия ростовых факторов.


При использовании всех применявшихся до интерферона средств даже у больных с полной клинико-гематологической ремиссией цитогенетическое исследование выявило Ph- хромосому во всех исследованных клетках, достигалось уменьшение размеров лейкозного клона, но он оставался

доминирующим в  гемопоэзе.


В 1986 г.  Было опубликовано первое, ставшее сенсационным, сообщение о том, что при лечении ИНФ-а в хронической стадии ХМЛ удается не только  получить  гематологические ремиссии у большинства больных , но и почти у половины из них уменьшить процент  Ph – позитивных клеток.  Семь рандомизированных исследований, проведенных в разных странах и включивших суммарно более 2000 больных в хронической стадии ХМЛ, подтвердили эти данные и показали достоверное увеличение продолжительности жизни при лечении ИНФ –а: медиана выживаемости при лечении миелосаном составляла 41 – 44 мес., гидроксимочевиной – 55 – 56 мес., интерфероном – 61 -72 мес. Было показано, что 5 – летняя выживаемость достигает 100% в группе с частичной. Даже у больных с малым цитогенетическим ответом 5 – летняя выживаемость составляет 59%


В1993 г. Французские авторы предложили для терапии ХМЛ  сочетание ИНФ-а  с малыми дозами цитозин – арабинозида (Ara- C). Основанием для использования Ara- C послужили данные о том, что в культуре препарат подавляет Ph – позитивные клетки в значительно большей степени, чем соответствующие нормальнее клетки – предшественники. Рандомизированное исследование, включившее 646 больных в хронической стадии ХМЛ, показало преимущество  комбинированной  терапии: медиана выживаемости в группе леченных только интерфероном составила 65 мес., при сочетании ИНФ-а с малыми дозами Ara – C – 83 мес.  В некоторых публикациях сообщалось о еще более высоких результатах комбинированного лечения. Проведенные на основании мета – анализа расчеты показали, что 10- летняя выживаемость при такой терапии должна составлять 40% , а у больных с полной цитогенетической ремиссией – 80 %  Сочетании ИНФ-а с малыми дозами Ara – C  стало методом выбора в терапии ХМЛ. У части больных, однако, даже при длительном лечении ИНФ-а не удается получить цитогенетического ответа , а у большинства из тех, у кого он был получен, с течением времени наблюдается постепенное ухудшение достигнутых цитогенетических результатов. Нет данных , которые  бы показывали возможность извлечения заболевания с помощью интерферона, так как практически у всех больных даже при полной клинико – гематологической и цитогенетической ремиссии с помощью полимеразной цепной реакции удается обнаружить клон  BCR – ABL – позитивных клеток.


С начала 90 – х годов прошлого столетия, когда стало очевидным. Что активация  ABL – тирозин – киназы является пусковым механизмом развития ХМЛ, началась разработка препарата, обладающего ингибирующим тирозин – киназу эффектом . В результате В. Druker (США)был создан препарат  STI 571 ( Signal Trunsduction Inhibitor), получивший название иманитиниб ( imatinib) или Гливек ( Glivec, Gleevec). Появление препарата строго направленного патогенетического действия ознаменовало начало новой эры в терапии ХМЛ.


Было показано, что Гливек вызывает дозозависимый эффект подавления роста Ph – позитивных клеток  в культуре при почти полном отсутствии воздействия на Ph- негативные клетки. Механизм блокирующего активность ABL- тирозин – киназы действия Гливека сводится к встраиванию молекулы препарата в то место в молекуле ABL- тирозин – киназы, куда обычно встраивается АТФ при фосфорилировании белков, т.е. так называемой АТФ – карман. Встраивание Гливека блокирует возможность связывание теразин – киназы с АТФ и, тем самым, прекращает фосфорилирования белка, продуцируемого  BCR – ABL геном . Это приводит к блоку сигнала  пролиферации в BCR – ABL – позитивных клетках , в результате чего они подвергаются апоптозу .


При лечении Гливеком гематологическая ремиссия достигается в хронической стадии болезни у 90 – 95 % больных, у всех полная, у 70% больных в стадии акселирации, у половины полная, и у 30% - при  бластном кризисе, у половины с возрастом в хроническую  стадию болезни/  При назначении Гливека больным, которые ранее получали терапию инетрфероном в течении 12 мес. без цитогенетического ответа, большой цитогенетический ответ достигается в хронической  стадии у 55% больных, в стадии акселерации – у 25% и у 16% пациентов при бластном кризе/


У ранее не леченных больных  в хронической стадии полная гематологическая ремиссия достигает  в 97%.  Большой  цитогенетический ответ через 6 месяцев в 60 % случаев, а через 12 месяцев – в 80% случаев. У 40% больных – полная цитогенетическая ремиссия.


Таким образом, очевидно, что Гливек превосходит по эффективности все когда-либо применяющиеся средства терапии ХМЛ: и большинство больных  имеют шанс прожить 10 лет.


Однако проблему терапии ХМЛ нельзя считать решенной. Часть больных оказывается  мало чувствительной к Гливеку с самого начала лечения, у другой части снижение  чувствительности появляется спустя некоторое время.


Изучение причин резистентности к Гливеку показало, что у ряда больных с течением времени появляется значительное (до 10раз) увеличение экспрессии гена BCR-ABL, а в части клеток обнаруживается амплификация гена ( иногда определяются 2 гена BCR-ABL, что отражает появление в части клеток второй  Ph-хромосомы). В некоторых клетках с течением времени появляются добавочные хромосомные изменения, которые могут быть причиной включая иных, чем активность тирозин-киназы, механизмов клеточной пролиферации или уменьшения апоптоза в связи с выключением генов-супрессоров (например, при изменении длинного плеча хромосомы 17).

Частой причиной, выявленной почти у трети больных с приобретенным снижением чувствительности к Гливеку, являются точечные мутации в тиразин-киназном участке  BCR- ABL с заменой одной из аминокислот в том домене, где происходит связывание с АТФ после появления точечной мутаций.  Поскольку мутации не обнаруживаются до начала лечения Гливеком, очевидно, что Гливек способствует селекции нечувствительных клеток.


Пока не ясно, возможно ли добиться истинного излечения с помощью Гливека или его комбинаций с другими препаратами, сколько времени должен лечиться больной после достижения полной цитогенетической и молекулярной ремиссии и не продлевает ли Гливек  жизнь даже в случаях развития резистентности к нему. Однако уже сейчас в связи с результатами применения Гливека изменились подходы к трансплантации стволовых кроветворных клеток при ХМЛ.


Так для больных ХМЛ моложе 45 лет, имеющим HLA-идентичного сиблинга или больным моложе 35 лет, имеющим совместного не родственного донора, если больной относится к группе хорошего прогноза для исхода трансплантации, должна быть рекомендована трансплантация. Для больных этой группы  возможность выздоровления в результате трансплантации превышает риск послеоперационной смертности. Остальным больным следует проводить терапию Гливеком  или интерфероном в сочетании с цитозин-арабинозидом в течении 12 месяцев.


Использование в клинической практике препарата иматиниб мезилат (Гливек) привело к принципиальному  изменению прогноза больных ХМЛ. Высокая эффективность препарата обусловлена блокирующим воздействием на онкрбелок, играющий ключевую роль  в развитии лейкоза. Гливек является препаратом первой линии для лечения больных ХМЛ,  подтверждающий достоверное увеличение 5-летней выживаемости, которая составляет 90%, против 30-40% при лечении цитостатическими препаратами.


Учитывая высокую специфичность терапии Гливеком, при назначении препарата на первое место  вышли задачи по проведению цитогенетических и/или молекулярной диагностике ХМЛ.


Заключение.   Улучшение обеспечения жизненно важным лекарственным препаратом Гливек позволило повысить эффективность лечения и резко уменьшить смертность больных  ХМЛ. Учитывая высокую затратность  лечения при данном заболевании, необходимость постоянного приема препарата, целесообразно выделить обеспечение больных  ХМЛ в отдельную программу.

Задать вопрос